细胞因子专题丨趋化因子知多少?

上期内容跟大家盘点了《细胞因子丨集落刺激因子知多少?》,重点介绍了几种常见的集落刺激因子——GM-CSF、G-CSF和M-CSF的功能特点及临床研究现状。

本期内容继续跟大家分享另一种重要的细胞因子——趋化因子超家族及其受体,快来一起看看吧!

01 趋化因子及其受体

趋化因子(Chemokines,是一类结构相似、分子量约8~10kDa的小分子分泌性蛋白。其与七次跨膜G蛋白偶联受体(GPCRs)结合,在稳态和炎症状态下指导细胞迁移。

趋化因子种类繁多,在人、小鼠、大鼠中约有50个成员,是目前已知细胞因子中最大的亚群。它们的分子均含有4个半胱氨酸,并形成1或2对内部二硫键。根据位于N末端的保守半胱氨酸残基的数量和位置,趋化因子被分为四个主要亚家族:C、CC、CXC和CX3C


Fig.1 趋化因子的分类[1]

趋化因子通过激活趋化因子受体发出信号。受体主要表达于白细胞表面,根据其结合的趋化因子亚家族,被分别命名为:XCR、CCR、CXCR、CX3CR。

趋化因子受体又可以分为典型(cCKR)非典型(ACKR)两类。其中,典型趋化因子受体与相应配体结合后,可通过偶联的G蛋白传递信号,引起胞内钙离子浓度改变,进而介导细胞迁移等生物学效应。非典型趋化因子受体与相应配体结合后,不启动信号转导,在调控趋化因子网络平衡中发挥重要作用。

趋化因子与其受体具有交叉作用,一个趋化因子可与多个趋化因子受体结合,一个受体也可以有多个高亲和的趋化因子。


Fig.2 趋化因子及其受体的对应关系[2]

02 趋化因子的功能

02 趋化因子的功能

趋化因子及其受体调控着发育体内稳态炎症过程中的细胞迁移,同时,能在病理状态下调控宿主反应,是人类疾病治疗干预的重要靶标[3]

根据不同的功能和表达特点,趋化因子可分为炎症稳态双重功能趋化因子三类。

a.炎症趋化因子

炎症趋化因子是响应炎症刺激而诱导产生的,参与清除感染及宿主防御:

感染或损伤引起的白细胞迁移:协调免疫效应细胞向感染或受伤部位迁移;引导免疫细胞从外周部位向淋巴器官迁移。

宿主防御:促进先天免疫细胞募集至感染部位,防止微生物传播;调节适应性免疫反应,包括免疫激活和免疫记忆;调控效应细胞功能及其在外周组织的存活。


Fig.3趋化因子控制炎症中骨髓、血液和外周组织之间先天免疫细胞的运输[4]

炎症趋化因子:CCL2–5、CCL7、CCL8、CCL11-17、CCL19、CCL21、CCL22、CCL24、CCL26、CXCL1–3、CXCL5–11

b.态趋化因子

b.稳态趋化因子

稳态趋化因子是组成型表达的,参与器官发育、免疫监视、组织再生等过程:

器官发育:介导定向干细胞迁移至器官将要发育的部位,促进血管生成;维持干细胞微环境;介导细胞增殖;介导淋巴细胞的成熟。

免疫监视:介导免疫细胞在健康外周组织中的稳态,维持免疫耐受。

组织再生:引导干细胞和祖细胞迁移,以促进损伤后的组织更新或再生;促进愈合过程中的血管生成;促进上皮、内皮、间充质的愈合。


Fig.4趋化因子控制骨髓、血液和外周组织之间稳态免疫细胞的运输[4]

稳态趋化因子:CCL1、CCL4、CCL20、CCL25、CCL27、CCL28、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1

c.双重功能趋化因子

在特定微环境中(如某些肿瘤灶),某些诱导表达的趋化因子也可组成性表达——这些趋化因子亦称为双重功能趋化因子

03 趋化因子与疾病

表1.炎症或感染性疾病相关的趋化因子受体

趋化因子受体

炎症或感染性疾病

CCR1

多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、移植排斥

CCR2

哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病、多发性硬化症、肥胖、类风湿性关节炎、移植排斥

CCR3、CCR4、CCR8

哮喘

CCR5

哮喘、HIV、肥胖、类风湿性关节炎、移植排斥

CCR6

哮喘、炎性肠病

CCR9

炎性肠病

CXCR1

慢性阻塞性肺疾病、银屑病、类风湿性关节炎、败血症

CXCR2

动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、银屑病、类风湿性关节炎、败血症

CXCR3

动脉粥样硬化、炎性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、移植排斥

CXCR4

哮喘、HIV、糖尿病性视网膜病变

CX3CR1

哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病


表2.癌症相关的趋化因子受体

趋化因子受体

表达相应受体的肿瘤类型

CCR1

多发性骨髓瘤

CCR2

乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌

CCR3

皮肤淋巴瘤

CCR4

乳腺癌、胃癌、皮肤淋巴瘤

CCR5

乳腺癌、霍奇金淋巴瘤

CCR6

结直肠癌

CCR7

乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、T细胞白血病

CCR9

黑色素瘤

CCR10

黑色素瘤、皮肤淋巴瘤

CXCR3

黑色素瘤

CXCR4

急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌

CXCR5

头颈癌、结直肠癌

CXCR7

乳腺癌、胶质瘤

CX3CR1

乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质瘤

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参考文献:

1.Yaron J R , Zhang L , Guo Q , et al. Deriving Immune Modulating Drugs from Viruses- A New Class of Biologics[J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(4):1-29. https://doi.org/10.3390/jcm9040972

2.Mrkl F , Huynh D , Endres S , et al. Utilizing chemokines in cancer immunotherapy[J]. Trends in Cancer, 2022. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.04.001

3.Chen K, Bao Z, Tang P , et al. Chemokines in homeostasis and diseases[J]. Cellular and Molecular Immunology 2018, 15:324–334. https://doi.org/10.1038/cmi.2017.134

4.Griffith J W, Sokol C L, Luster A D. Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity[J]. Annu rev immunol, 2014, 32(1): 659-702.

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