上期内容跟大家盘点了《细胞因子丨集落刺激因子知多少?》,重点介绍了几种常见的集落刺激因子——GM-CSF、G-CSF和M-CSF的功能特点及临床研究现状。
本期内容继续跟大家分享另一种重要的细胞因子——趋化因子超家族及其受体,快来一起看看吧!
01 趋化因子及其受体
趋化因子(Chemokines),是一类结构相似、分子量约8~10kDa的小分子分泌性蛋白。其与七次跨膜G蛋白偶联受体(GPCRs)结合,在稳态和炎症状态下指导细胞迁移。
趋化因子种类繁多,在人、小鼠、大鼠中约有50个成员,是目前已知细胞因子中最大的亚群。它们的分子均含有4个半胱氨酸,并形成1或2对内部二硫键。根据位于N末端的保守半胱氨酸残基的数量和位置,趋化因子被分为四个主要亚家族:C、CC、CXC和CX3C。
Fig.1 趋化因子的分类[1]
趋化因子通过激活趋化因子受体发出信号。受体主要表达于白细胞表面,根据其结合的趋化因子亚家族,被分别命名为:XCR、CCR、CXCR、CX3CR。
趋化因子受体又可以分为典型(cCKR)与非典型(ACKR)两类。其中,典型趋化因子受体与相应配体结合后,可通过偶联的G蛋白传递信号,引起胞内钙离子浓度改变,进而介导细胞迁移等生物学效应。非典型趋化因子受体与相应配体结合后,不启动信号转导,在调控趋化因子网络平衡中发挥重要作用。
趋化因子与其受体具有交叉作用,一个趋化因子可与多个趋化因子受体结合,一个受体也可以有多个高亲和的趋化因子。
Fig.2 趋化因子及其受体的对应关系[2]
02 趋化因子的功能
02 趋化因子的功能
趋化因子及其受体调控着发育、体内稳态和炎症过程中的细胞迁移,同时,能在病理状态下调控宿主反应,是人类疾病治疗干预的重要靶标[3]。
根据不同的功能和表达特点,趋化因子可分为炎症、稳态、双重功能趋化因子三类。
a.炎症趋化因子
炎症趋化因子是响应炎症刺激而诱导产生的,参与清除感染及宿主防御:
感染或损伤引起的白细胞迁移:协调免疫效应细胞向感染或受伤部位迁移;引导免疫细胞从外周部位向淋巴器官迁移。
宿主防御:促进先天免疫细胞募集至感染部位,防止微生物传播;调节适应性免疫反应,包括免疫激活和免疫记忆;调控效应细胞功能及其在外周组织的存活。
Fig.3趋化因子控制炎症中骨髓、血液和外周组织之间先天免疫细胞的运输[4]
炎症趋化因子:CCL2–5、CCL7、CCL8、CCL11-17、CCL19、CCL21、CCL22、CCL24、CCL26、CXCL1–3、CXCL5–11
b.态趋化因子
b.稳态趋化因子
稳态趋化因子是组成型表达的,参与器官发育、免疫监视、组织再生等过程:
器官发育:介导定向干细胞迁移至器官将要发育的部位,促进血管生成;维持干细胞微环境;介导细胞增殖;介导淋巴细胞的成熟。
免疫监视:介导免疫细胞在健康外周组织中的稳态,维持免疫耐受。
组织再生:引导干细胞和祖细胞迁移,以促进损伤后的组织更新或再生;促进愈合过程中的血管生成;促进上皮、内皮、间充质的愈合。
Fig.4趋化因子控制骨髓、血液和外周组织之间稳态免疫细胞的运输[4]
稳态趋化因子:CCL1、CCL4、CCL20、CCL25、CCL27、CCL28、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL16、XCL1、XCL2、CX3CL1
c.双重功能趋化因子
在特定微环境中(如某些肿瘤灶),某些诱导表达的趋化因子也可组成性表达——这些趋化因子亦称为双重功能趋化因子。
03 趋化因子与疾病
表1.炎症或感染性疾病相关的趋化因子受体
趋化因子受体 |
炎症或感染性疾病 |
CCR1 |
多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎、移植排斥 |
CCR2 |
哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病、多发性硬化症、肥胖、类风湿性关节炎、移植排斥 |
CCR3、CCR4、CCR8 |
哮喘 |
哮喘、HIV、肥胖、类风湿性关节炎、移植排斥 |
|
CCR6 |
哮喘、炎性肠病 |
CCR9 |
炎性肠病 |
CXCR1 |
慢性阻塞性肺疾病、银屑病、类风湿性关节炎、败血症 |
CXCR2 |
动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、银屑病、类风湿性关节炎、败血症 |
CXCR3 |
动脉粥样硬化、炎性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、移植排斥 |
CXCR4 |
哮喘、HIV、糖尿病性视网膜病变 |
CX3CR1 |
哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病 |
表2.癌症相关的趋化因子受体
趋化因子受体 |
表达相应受体的肿瘤类型 |
CCR1 |
多发性骨髓瘤 |
CCR2 |
乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌 |
CCR3 |
皮肤淋巴瘤 |
CCR4 |
乳腺癌、胃癌、皮肤淋巴瘤 |
CCR5 |
乳腺癌、霍奇金淋巴瘤 |
CCR6 |
结直肠癌 |
CCR7 |
乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、T细胞白血病 |
CCR9 |
黑色素瘤 |
CCR10 |
黑色素瘤、皮肤淋巴瘤 |
CXCR3 |
黑色素瘤 |
CXCR4 |
急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌 |
CXCR5 |
头颈癌、结直肠癌 |
CXCR7 |
乳腺癌、胶质瘤 |
CX3CR1 |
乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质瘤 |
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参考文献:
1.Yaron J R , Zhang L , Guo Q , et al. Deriving Immune Modulating Drugs from Viruses- A New Class of Biologics[J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(4):1-29. https://doi.org/10.3390/jcm9040972
2.Mrkl F , Huynh D , Endres S , et al. Utilizing chemokines in cancer immunotherapy[J]. Trends in Cancer, 2022. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.04.001
3.Chen K, Bao Z, Tang P , et al. Chemokines in homeostasis and diseases[J]. Cellular and Molecular Immunology 2018, 15:324–334. https://doi.org/10.1038/cmi.2017.134
4.Griffith J W, Sokol C L, Luster A D. Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity[J]. Annu rev immunol, 2014, 32(1): 659-702.