上期内容，给大家带来了新的专题内容《细胞因子专题丨细胞因子知多少？》，重点介绍了细胞因子的种类及其临床应用。本期推文，将隆重介绍第一种重要的细胞因子——干扰素。
干扰素（Interferon, IFN）是一类具有多种生物学活性的低分子量蛋白质（主要是糖蛋白），并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过诱导细胞表面受体，使细胞产生抗病毒蛋白来抑制病毒复制，是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。
1 干扰素类型及其受体
干扰素根据其结合的受体不同分为三种类型：
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类型 |
亚型 |
来源细胞 |
受体 |
临床应用 |
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I型干扰素 |
IFN-α |
单核-巨噬细胞 |
IFNAR1和IFNAR2 |
IFN-α已被用于治疗毛细胞白血病，而IFN-β则被用于减缓多发性硬化症的进展 |
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IFN-β |
成纤维细胞 |
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IFN-ε |
多种免疫细胞 |
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IFN-κ |
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IFN-ω |
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II型干扰素 |
IFN-γ |
活化的T细胞、自然杀伤（NK）细胞 |
IFNGR1和IFNGR2 |
一般II型干扰素的抑制肿瘤效应强于I型干扰素，可以用于临床上慢性肉芽肿性疾病、骨硬化病等的治疗 |
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Ⅲ型干扰素 |
IFN-λ（λ1、λ2、λ3、λ4） |
树突状（DC）细胞 |
IFNLR1和IL-10R2 |
主要起抗病毒作用 |
● I型干扰素
I型IFN能与特定细胞表面受体IFN-α/β（IFNAR1、IFNAR2）结合，是未感染细胞的预警系统。
● II型干扰素
II型IFN与IFN-γ受体复合物（IFNGR1、IFNGR2）结合，参与免疫和炎症反应。
● Ⅲ型干扰素
III型IFN包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4，并与I型IFN相似，都参与抑制病毒感染。IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3最初分别命名为IL-29、IL-28a、IL-28b；IFN-λ4是最新发现的III型IFN。III型IFN与受体IFRL1和IL-10R2结合，这两种受体不同于I型受体。
2 干扰素的调节机制
● 经典的JAK–STAT信号通路
I型和II型受体结合各自的IFNs后，在细胞内触发的信号通路非常相似，为JAK–STAT信号通路。下面，跟大家具体介绍一下干扰素如何通过JAK–STAT信号通路（图1）进行信号传导。
图1.干扰素受体和I型、II型干扰素激活经典JAK-STAT通路[1]
I型IFN结合到IFN-α/β受体上可以磷酸化并激活JAK家族的两个成员：TYK2（酪氨酸激酶2）和JAK1（Janus激酶1）。这些激酶进一步磷酸化STAT1α（STAT91），STAT1β（STAT84）和STAT2（STAT113）。这三个激活后的STATs从受体上分离，与细胞内的蛋白p48结合，然后这个复合体进入到细胞核内，直接结合到IFN敏感基因的上游调控区（ISREs），进而调控特定基因的表达。
比较典型的是，I型和III型干扰素信号通过激活TYK2和JAK1，导致STAT1-2异二聚体和ISGF3复合物的形成，而II型干扰素信号则通过激活JAK1和JAK2诱导STAT1同二聚体的形成。
● PI3K/AKT/mTOR信号通路
干扰素除了激活JAK–STAT信号通路之外，还对PI3K/AKT/mTOR信号通路具有激活作用。
图2.I型干扰素对PI3K/AKT/mTOR通路的激活作用[2]
PI3K/AKT/mTOR通路的激活依赖于JAK1/TYK2，它磷酸化IRS1（胰岛素受体底物1）和IRS2（胰岛素受体底物2）（图2）。IRS1和IRS2的磷酸化导致PI3K的激活，PI3K随后激活哺乳动物mTORC1（雷帕霉素复合物1）的靶标。MTORC1激活RPS6kB（核糖体蛋白S6激酶，也称为p70s6激酶），然后磷酸化RPS6（核糖体蛋白S6），导致mRNA翻译的启动。此外，mTORC1还调节EIF4EBP1（真核起始因子4E结合蛋白1）的磷酸化，EIF4EBP1的磷酸化导致EIF4EBP1失活，使得EIF4E（真核翻译起始因子E）解离，进而启动依赖性mRNA的翻译。
I型干扰素还激活mTORC2（雷帕霉素不敏感复合物2），这是RPS6KB，RPS6和EIF4BP1磷酸化所必需的。
3 干扰素的生物学活性
1）抗病毒作用
I型干扰素是免疫系统中的主要抗病毒防御与调节因子。它一方面直接激活免疫细胞，另一方面可间接抑制病毒的复制过程。它还可以活化自然杀伤细胞和巨噬细胞，从而达到促进树突状细胞的活化，并同时诱发周围的CD4+亚型T淋巴细胞、T辅助细胞在区别效应细胞上产生大量的Ⅰ型干扰素，达到保护CD8+细胞，防止诱导抗体细胞死亡的功能。
2）抗菌作用
干扰素的抗菌作用主要体现于IFN-γ。IFN-γ能通过下调转铁蛋白受体减少细菌供铁量，或通过诱导产生内源性NO直接抑制细胞内细菌增殖，还能增加单核巨噬细胞的吞噬小体——溶酶体溶解细菌，通过以上途径共同达到消灭细菌的作用。
3）抗寄生虫作用
干扰素的抗寄生虫作用主要表现于IFN-γ上。IFN-γ可激活巨噬细胞（Mφ），活化的Mφ可表达高水平的诱导型-氧化氮合酶（iNOS）催化L-精氨酸产生NO，NO对接种病原体有抑制和杀伤作用。
4）参与免疫调节
IFN-γ可对IgG的Fc受体表达，从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬，NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活，增强机体免疫应答能力。IFN-γ可使巨噬细胞表面MHC II类分子的表达增加，增强其抗原递呈能力。
5）抗肿瘤作用
IFN-γ由特异性抗原刺激T淋巴细胞产生，不耐酸，为机体主要的巨噬细胞刺激因子，能激活效应细胞，提高自然杀伤细胞、巨噬细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的活性，促进单核细胞循环，增强免疫细胞表面抗原和抗体的表达，刺激IL-2、肿瘤坏死因子、干扰素-α等细胞因子的产生，抑制肿瘤细胞分裂，诱导基因生成抗病毒蛋白等。
参考文献:
[1] Leonidas C. Platanias. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signaling [J]. Nature Reviews Immunology 2005, volume 5, pages375–386.
[2] Hana Schmeisser, Joseph Bekisz, and Kathryn C. Zoon. New Function of Type I IFN: Induction of Autophagy[J]. Journal of Interferon & Cytokine Research. 2014,34 (2):71-78.