免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）可原位产生肿瘤疫苗并引发保护性同源肿瘤免疫，为肿瘤免疫治疗带来光明。然而，由于ICD诱导剂的固有局限性（激活反应有限、产生毒副作用），目前ICD在临床应用过程中常面临免疫原性差，响应率低等问题。因此，开发出能够增强ICD相关抗肿瘤免疫反应的创新策略或ICD诱导剂对于安全有效的肿瘤免疫疗法至关重要。
来自南开大学的张同学，就以第一作者的身份在国际顶级期刊Advanced Functional Materials上，发表了一篇设计基于杯芳烃的ICD诱导剂用于高效癌症免疫疗法的最新研究成果，并亲自解读了该文献内容，供读者参考。
张同学的所在的南开大学刘阳/史林启/郭东升教授课题组，合作发现了一种新型杯芳烃-季铵修饰偶氮杯芳烃（CA-3），该芳烃可高效驱动真正的ICD。此外，CA-3独特的大环结构为其与抗癌药物的相互作用提供了巨大的潜力。
01基本信息 Basic Information
英文标题:Design of Calixarene-Based ICD Inducer for Efficient Cancer Immunotherapy
中文标题:设计基于杯芳烃的ICD诱导剂用于高效癌症免疫疗法
发表期刊:Advanced Functional Materials
影响因子：19.924
第一作者单位：南开大学
通讯作者单位：南开大学
# 使用Elabscience®的产品 #
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产品货号 |
E-EL-M0676 |
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应用 |
ELISA |
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检测靶标 |
HMGB-1 |
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种属 |
小鼠 |
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检测样本 |
4T1乳腺癌细胞培养上清 |
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02 研究摘要 Research Summary
免疫原性细胞死亡（ICD）可原位产生肿瘤疫苗，并诱导保护性同源抗肿瘤免疫。然而，将ICD应用于临床癌症治疗中却常常面临响应率低，持久性差等问题。基于此，本研究提出了一种可高效驱动真正的ICD的新型杯芳烃-季铵改性偶氮杯芳烃（CA-3）。此外，CA-3的大环结构还赋予了其通过主客体相互作用与抗癌药物相结合的巨大潜力。通过在一个分子中集合这两种功能，CA-3有效地提高了化疗药物的抗癌性能。这些独特的特性使CA-3成为改善临床多种化疗预后的通用平台。此外，本研究建立的构效关系也为设计和合成更高效的杯芳烃类ICD诱导剂提供了思路。
03 研究发现与创新 Research ＆ Innovation
研究思路
本研究通过设计一系列CA-3的大环衍生物，通过体内外细胞及动物实验，研究CA-3的结构与其诱导ICD间的构效关系，最后研究了CA-3在体内外与药物协同抗肿瘤的能力。
CA-3相较于传统ICD诱导剂，具有如下优点：
1、可高效激活ICD并避免产生严重的毒副作用；
2、可与多种药物协同，实现有效基于ICD的组合治疗；
3、可优化药物在体内的生物分布，实现对药物的控释。
图1. CA-3的结构与产生的ICD的机制示意图
a.CA-3和化学药物络合形成CA-3/药物复合物，可确保CA-3与药物具有相同的生物分布；
b.该复合物穿透肿瘤细胞，随后释放药物，并诱导肿瘤细胞的ICD以实现高效的抗肿瘤免疫。
04 实验结果展示 Experimental Results
图2. CA-3及衍生物有效诱导ICD
a.CA-3及衍生物的化学结构式；
b.CA-3诱导CRT外翻；
c-e，CA-3诱导HMGB-1和ATP外流。
●以上结果表明，CA-3可在体外有效引发ICD。
图3. CA-3及衍生物有效诱导ICD相关的抗肿瘤免疫
a.CA-3促进BMDC介导的肿瘤细胞吞噬；
b.CA-3促进BMDC对OVA的抗原呈递；
c.CA-3促进BMDC成熟；
d-f.CA-3在体内有效引发保护性同源免疫，抑制肿瘤复发，促进DC成熟，并产生记忆效应。
●以上结果表明，CA-3可在体内有效激活ICD，并引发保护性同源免疫。
图4.CA-3与药物在体内协同
a.CA-3协同MTX抑制肿瘤生长；
b.CA-3协同MTX延长荷瘤小鼠生存期；
c.CA-3与MTX协同未改变小鼠体重；
d&e.CA-3协同MTX促进T细胞浸润；
f&g.CA-3协同MTX促进DC成熟；
h&i.CA-3协同MTX产生记忆效应。
●以上结果表明，CA-3可在体内与MTX协同并有效抑制肿瘤生长。
本研究创新性地设计了一种基于杯芳烃的ICD诱导剂，并通过体内外实验对其诱导ICD的构效关系进行了评估；此外，还在动物实验中验证了CA-3与药物协同抗肿瘤的能力。综上，本项目不仅构筑了一种高效的ICD诱导剂，还为新型的基于超分子的ICD诱导剂提供了设计思路。