影响数百万女性的多囊卵巢综合征（PCOS）热门研究靶点

靶标解读丨影响数百万女性的多囊卵巢综合征（PCOS）热门研究靶点

上期内容给大家分享了专题内容《靶标解读丨经典的血栓标志物——D-二聚体》（点击查看推文），重点介绍了D-二聚体的来源、“纤溶系统”过程及其在相关疾病中的作用，希望大家能有所收获。

本期推文为大家介绍多囊卵巢综合征热门研究靶点。多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）是由生殖内分泌和代谢功能异常导致的排卵障碍性疾病，整体患病率为10%~19.9%，在无排卵的不孕症患者中约占70%。PCOS临床表现呈现高度异质性和复杂性,不仅影响生殖内分泌功能,而且易发较严重的远期并发症，是一种影响全世界数百万女性的生殖、内分泌和代谢紊乱性疾病。

图1. 正常卵巢与多囊卵巢区别

一

多囊卵巢综合征的发病机制

····

迄今为止，PCOS全基因组关联研究已经确定了与促性腺激素分泌作用、卵巢卵泡发育、胰岛素作用相关的候选基因附近的感兴趣的位点，然而，尽管在过去的20年里在理解疾病的病理生理学和诊断方面取得了重大进展，但该疾病发生机制仍不明确。

目前，关于PCOS的发病机制有以下几个学说：

□

H-P-O轴功能紊乱与排卵障碍学说

□

高雄激素血症学说

□

胰岛素抵抗学说

□

慢性炎症学说

□

遗传与表观遗传学说

□

肠道菌群炎症学说

其中，H-P-O轴功能紊乱与排卵障碍学说、高雄激素血症学说，是PCOS成因的主流学说。其病理生理学基础之一仍为下丘脑–垂体–卵巢轴（Hypothalamic-Pituitary-Ovarianaxis, HPOA）神经内分泌异常所致的内在卵巢功能障碍，内分泌异常是导致PCOS的直接原因。

二

多囊卵巢综合征如何诊断？

····

目前，国际上多囊卵巢综合征诊断标准尚不统一，最常见的是采用2003年鹿特丹诊断标准：

①

长期无排卵（月经周期不规律，周期常大于35d或者闭经）；

②

高雄激素体征或生物化学指标的高雄激素表现；

③

盆腔超声检查显示卵巢体积增大；包膜回声增强，一侧卵巢2~9 ｍｍ的小卵泡12个以上并呈项链状排列于卵巢周边。

符合上述其中2条，排除其他引起排卵障碍的疾病，以及引起高雄激素血症的疾病，即可诊断。但是青春期女性本身处于肾上腺皮质功能亢进阶段，处于高雄状态，很容易同PCOS患者混淆。并且70%-80%青春期女性下丘脑-垂体-卵巢轴功能不成熟，也可能表现为排卵障碍性异常子宫出血及月经失调。对于青春期女性的多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ），目前国内外尚无公认的统一诊断标准。

除上述方法外，还有与PCOS研究和诊断最相关的一些实验室检查手段与指标：

标志物	判断标准
血清总睾酮（T）	PCOS患者的血清总睾酮（Testosterone, T）正常或轻度升高，一般不超过正常范围上限的2倍
抗缪勒管激素（AMH）	PCOS患者的血清抗缪勒管激素（Anti-Mullerianbormone, AMH）水平较正常明显增高
黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）	非肥胖型PCOS患者的黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）/卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）比值≥2
口服葡萄糖耐量试验	PCOS患者均具有一定程度的胰岛素抵抗

三

多囊卵巢综合征的其他诊断指标

····

除以上指标外，关于PCOS的研究，近年来国内外学者不断探索，在其他的方面有了一些新的发现。

▇ ｍiRNA-200b和ｍiRNA-429

Eisenberg等研究发现，ｍiRNA-429可能与垂体激素调控的排卵有一定的关系，同时也表明血清ｍiRNA-429可以作为评估多囊卵巢综合征女性排卵的标志物。

图2. 在卵泡早期和LH刺激36小时后，PCOS患者、MFI（经体外受精后的患者）和正常人的miRNA-200b和miRNA-429在血清中的表达水平。

通过定量RT-PCR分析，在排卵早期，血清中miRNA-429含量相对低于miRNA-200b。

在卵泡早期，多囊卵巢综合征患者的血清中miRNA-429的含量是正常组和MFI组的两倍。

在诱导排卵36小时后的黄体早期，所有分析组中，两种miRNA的表达水平均显著降低。

在黄体早期，miRNA-200b和miRNA-429表达的抑制作用在无排卵期明显增强；miRNA-200b的相对水平从卵泡早期的5.4(±2.3)下降到0.54(±0.16)，miRNA-429的相对水平从卵泡早期的2.3(± 0.4)下降到0.8(±0.4)。

实验结果表明miRNA-200b和miRNA-429与调节垂体分泌从而影响人类排卵有关，尽管目前还不清楚这种miRNA表达的改变是无排卵的原因还是结果，但是无排卵女性血清中这些分子的水平可以作为排卵过程的血清生物标志物。

▇ 肠道菌群失衡

Tremellen K等首次提出关于PCOS发病机制的DOGMA（Dysbiosis of gut microbiota）假说，阐明肠道菌群失衡可能是PCOS的潜在发病机制，随后的多项研究表明了肠道菌群是可能参与PCOS发病机制的。

多囊卵巢综合症病因学的新范式表明，不良饮食引起肠道细菌菌群紊乱，导致肠粘膜通透性增加，从而增加革兰氏阴性结肠细菌的脂多糖（LPS）进入体循环。由此产生的免疫系统激活干扰了胰岛素受体功能，造成血清中胰岛素水平升高，进而促进了卵巢中雄激素的分泌，并干扰了卵泡的正常发育。

因此，多囊卵巢综合征的肠道微生物菌群失调（DOGMA）理论可以解释综合征的三个组成部分——无排卵或者月经不规律，高雄激素表征（痤疮，多毛症）和多发性卵巢囊肿的发展。

图3. 关于多囊卵巢综合征发病机制的DOGMA假说

多囊卵巢综合征是一种多基因和多因素作用的结果。研究发现，在多囊卵巢综合征之类的复杂疾病中寻找候选基因是不现实的，目前，虽然该病的发生机制仍不明确，但是通过对发病机制的不断探索，寻找未来治疗的新靶点、新方向，相信最终一定可以解决这个困扰全世界女性的难题。

四

PCOS研究产品推荐

····

产品名称	产品货号	反应性	应用
QuicKey Pro T(Testosterone) ELISA Kit	E-OSEL-H0007	Human	ELISA
	E-OSEL-M0003	Mouse	ELISA
	E-OSEL-R0003	Rat	ELISA
	E-OSEL-B0003	Bovine	ELISA
	E-OSEL-Ch0003	Chicken	ELISA
	E-OSEL-P0003	Porcine	ELISA
	E-OSEL-S0003	Sheep	ELISA
AMH ELISA Kit	E-EL-H6234	Human	ELISA
	E-EL-M3015	Mouse	ELISA
	E-EL-R3022	Rat	ELISA
QuicKey Pro AMH ELISA Kit	E-OSEL-H0004	Human	ELISA
LH ELISA Kit	E-EL-H6019	Human	ELISA
	E-EL-M3053	Mouse	ELISA
	E-EL-R0026	Rat	ELISA
FSH ELISA Kit	E-EL-H1143	Human	ELISA
	E-EL-M0511	Mouse	ELISA
	E-EL-R0391	Rat	ELISA

以上，是分享给大家的多囊卵巢综合征（PCOS）热门研究靶点的相关知识。

参考文献：

[1]

Lizneva D, Suturina L, Walker W, et al. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome[J]. Fertility and sterility, 2016, 106(1): 6-15.Joana B Pereira, Shorena Janelidze, Ruben Smith, et al. Plasma GFAP is an early marker of amyloid-β but not tau pathology in Alzheimer’s disease[J].Brain, 2021,144(11):3505–3516.

[2]

Azziz R. New insights into the genetics of polycystic ovary syndrome[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2016, 12(2): 74-75.

[3]

中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组. 多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J]. 中华妇产科杂志, 2018, 53(1): 2-6. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2018.01.002.

[4]

Eisenberg, I., Nahmias, N., Persky, M. N., Greenfield, C., Goldman-Wohl, D., Hurwitz, A., ... & Imbar, T. (2017). Elevated circulating micro-ribonucleic acid (miRNA)-200b and miRNA-429 levels in anovulatory women. Fertility and Sterility, 107(1), 269-275.

[5]

Tremellen K, Pearce K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)–a novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome[J]. Medical hypotheses, 2012, 79(1): 104-112.

[6]

Blank S K, McCartney C R, Marshall J C. The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome[J]. Human reproduction update, 2006, 12(4): 351-361.

[7]

Stubbs S A, Hardy K, Da Silva-Buttkus P, et al. Anti-mullerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(10): 5536-5543.

in ELISA研究

# 靶点解惑

靶标解读丨经典的血栓标志物—D-二聚体