免疫疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一，全球免疫疗法进展迅速，研发热度高，但多种机制可能有助于癌细胞的免疫逃逸，并阻止有效的抗肿瘤免疫。越来越多的证据表明，能量代谢失调可能是癌症免疫治疗失败的原因。将代谢靶点与免疫治疗相结合具有巨大的潜力和前景。在所有的能量代谢过程中，尤其是脂肪酸代谢对癌细胞的生存和增殖至关重要，并对肿瘤相关免疫细胞的分化和迁移起着重要作用。本文简单介绍脂肪酸代谢在肿瘤细胞，免疫细胞中的作用及在免疫治疗中的研究。

肿瘤细胞中的脂肪酸代谢

脂肪酸代谢包括脂肪酸从头合成、脂肪酸分解（FAO）和代谢产物的转运。肿瘤细胞需要代谢重编程来应对TME中的酸化和缺氧，同时增加能量摄取以支持其生存。其中，TME中脂肪酸(FAs)的合成、氧化和摄取是脂质代谢适应的重要表现。脂肪酸从头合成在激活癌变过程中起着关键作用，是癌细胞获得脂肪酸的主要途径。 CD36和FABPpm在癌细胞中表达增加，促进脂质摄取和储存增加。FAs从周围脂肪细胞转移到转移性卵巢癌细胞也增强了后者中AMPK信号传导，最终通过肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)和酰基辅酶a氧化酶1激活增加β-氧化。CPT1a介导的FAO是肿瘤细胞对免疫效应细胞的细胞溶解反应或抵抗的重要肿瘤内在决定因素。FAO产生大量的ATP，为肿瘤的快速增殖、侵袭和转移提供了可能。同时，作为NADPH的主要来源之一，其平衡ROS、维持氧化还原平衡、促进肿瘤细胞存活的作用也不容忽视。肿瘤细胞和免疫细胞共存于TME，并在代谢层面动态互作，免疫细胞脂肪酸代谢的变化往往受到肿瘤细胞内各种信号的调节，肿瘤脂质代谢的重编程会促进免疫抑制，导致免疫逃逸。

癌细胞中的脂代谢[1]

免疫细胞的脂代谢
  在TME中，免疫细胞脂肪酸代谢的重编程可直接影响免疫细胞的活化和分化，从而影响宿主的抗肿瘤免疫，在激活抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。例如。脂肪酸分解代谢支持效应性CD8+ T细胞在恶劣的TME条件下生存。肿瘤浸润的CD8 + T细胞中CD36水平升高，诱导摄取FAs，尤其是花生四烯酸，从而增加FAO和铁死亡[2]。 IL-15可上调CPT1A的表达促进脂肪酸氧化，增加CD8+ T记忆细胞的备用呼吸能力(SRC)，以应对额外的应激。肿瘤内的Treg细胞选择性地增强CD36的表达。CD36激活PPAR-β信号通路，降低乳酸富集的TME所赋予的代谢压力。除此之外，不同亚群TAM脂质代谢方式也存在差异，脂肪酸合成在M1巨噬细胞中占主导地位，而M2巨噬细胞的生物能量需求依赖于脂肪酸氧化，TME中高脂肪酸含量也有利于TAM的M2极化。TME中DCs的免疫活化降低，脂质蓄积是导致DC功能障碍的主要原因。应用ACC抑制剂处理DC后，DC脂质水平降至正常水平，DC功能活性恢复。MDSCs在肿瘤发生过程中经历代谢重编程，将其代谢偏好从糖酵解转移到FAO，并在肿瘤中脂质积累过程中表现出OXPHOS。

TME中的脂质重编程[3]

脂肪酸代谢与免疫治疗
探索TME中免疫细胞脂肪酸代谢的靶点对增强抗肿瘤免疫治疗能力具有重要意义。T细胞是参与抗肿瘤免疫的重要因子，通过调节CD8+T 细胞的代谢，恢复和增强肿瘤环境中异常的CD8+T 细胞的功能是现在免疫治疗中的一个热点。抑制胆固醇酯化关键酶的活性可以上调CD8 + T细胞的质膜胆固醇水平，增加T细胞受体聚集，并促进细胞因子和溶细胞颗粒的产生，增强CD8 + T细胞的增殖及抗肿瘤免疫功能。通过增加脂肪酸分解代谢使CD8+ T细胞代谢重编程，增强了ACT的抗肿瘤效果，也可协同免疫检查点抑制治疗（ICB），提高肿瘤清除效果。pGC-1α与PD-1阻断剂可能通过上调CTL的CPT1，并与Bcl2形成复合物来防止CTL凋亡发挥协同作用，增强免疫细胞肿瘤杀伤能力。此外，SCAP/SREBP信号通路与抗PD-1治疗对M2-TAM和Treg细胞具有协同抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫。

脂肪酸代谢在肿瘤免疫治疗中的应用[4]

脂肪酸代谢是肿瘤发生发展的重要代谢途径，在免疫细胞活化和功能发挥的调节中起着核心作用。探索肿瘤如何影响肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的脂肪酸代谢及相关靶点，对增强抗肿瘤免疫治疗能力具有重要意义。靶向脂质代谢联合免疫治疗也为肿瘤治疗提供了新的方向。

参考文献

1  Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. British journal of cancer, 2020, 122(1): 4-22

2 Ma X, Xiao L, Liu L, et al. CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8+ T cell effector function and impairs their antitumor ability[J]. Cell metabolism, 2021, 33(5): 1001-1012. e5.

3  Wu Y, Pu X, Wang X, et al. Reprogramming of lipid metabolism in the tumor microenvironment: a strategy for tumor immunotherapy[J]. Lipids in Health and Disease, 2024, 23(1): 35.

4 Zhang S, Lv K, Liu Z, et al. Fatty acid metabolism of immune cells: a new target of tumour immunotherapy[J]. Cell Death Discovery, 2024, 10(1): 39.