氧化应激是一种机体内氧化和抗氧化作用失衡的病理状态,被证实与多种类型的疾病发生发展相关。本文主要参考了近年来有关糖尿病、缺血再灌注损伤、特发性少精子症、神经退行性疾病、癌症治疗等领域的研究成果。其中,氧化应激相关指标,被广泛用于相关疾病的研究和药物治疗效果的评判,证明了氧化应激评价在疾病研究和药物开发领域中具有重要作用。
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一. 氧化应激简介
氧化应激是指在某些特殊状态下,因机体内氧化还原平衡失调,产生的自由基超出了机体的抗氧化清除能力范围,导致细胞及器官内活性氧(ROS)、活性氮(RNS)物质的积累,所引起的氧化损伤过程[1]。
氧化应激与许多疾病都有着密切联系(图一),尤其是一些老年性、慢性疾病,如糖尿病[2]、心血管疾病[3]、炎症及免疫性疾病[4]、高血压[5]、缺血再灌注损伤[6]、神经退行性疾病等[7]。
图一:部分被证实与氧化应激相关的疾病[8]
机体处于氧化应激状态时,存在氧化能力增强、抗氧化能力减弱的现象,可以通过直接或间接测量氧化剂、氧化产物、抗氧化物质含量的变化,来评估氧化应激。科学研究中,有关氧化应激状态/程度的评价指标(图二)通常分为三大类:ROS,抗氧化物质及氧化产物。
图二:氧化应激评价相关检测指标[9]
利用这些不同的指标及检测方法,研究人员对氧化应激与各类疾病发病机制间的关联,及可能的治疗手段进行了研究。
二. 氧化应激指标与相关疾病的研究
1. 糖尿病
(1)氧化应激诱发糖尿病的机制
糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢性疾病,主要由胰岛素分泌缺陷或生理作用受损引起的。由于胰岛B细胞对氧自由基十分敏感,过量的ROS会诱发胰岛B细胞的死亡,导致机体胰岛素分泌缺失,造成高血糖症。长期的高血糖症会导致各种组织(神经、心脏、血管、肝脏、肾脏、眼球等)的慢性损害和功能障碍,引发各种并发症。
(2)氧化应激指标在糖尿病研究中的应用
氧化应激指标主要应用于糖尿病引起各器官并发症的发生机制研究和相关治疗方法效果评价的研究。
例如,Mimiranpour等[10]通过测定H2O2、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽还原酶(GR)等指标,发现用电子束照射能缓解氧化应激状态,辅助治疗糖尿病;Alagal等[2]发现,Fesitin能使I型糖尿病大鼠模型心脏的ROS、MDA含量明显下降,保护心肌细胞,并降低心脏纤维化水平。
Ogunlabi[11]和Akinnuga[12]等人通过超氧化物歧化酶(SOD)、MDA等氧化应激指标和肝功能指标,如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)等的联合应用,研究了天然产物对糖尿病及其肝损伤并发症的缓解和治疗作用。
Periandavan[13]、Mebuza[14]、Akinnuga[15]等则利用氧化应激指标与肾功能指标,如尿素(BUN)、尿酸(UA)、肌酐等的联合应用,证明了天然产物与合成药物对糖尿病肾病的抑制效果。
此外,Akash[16]和Rehman[17]分别研究了砷和双酚A的暴露诱发糖尿病的关联性,他们均观察到了实验组中,抗氧化指标(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)的下降现象。
Ma[18]等检测到,在糖尿病模型大鼠眼球中,存在抗氧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性降低、MDA含量上升的现象,增加了视网膜病变的风险;Shen[19]等发现,大草寇精油的抗氧化作用能降低这一风险。
此外,糖尿病与高脂饮食[20]的关系,及其引发的心血管[21]、神经[22]和炎症[23]等疾病,也被广泛研究。
表一:氧化应激指标在糖尿病研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
小鼠血液 |
电子束治疗 |
GR |
H2O2,MDA |
[10] |
大鼠心脏 |
Fesitin |
SOD,GSH |
ROS,MDA |
[3] |
大鼠肝脏 |
Bredemolic Acid |
SOD,GPx |
MDA |
[12] |
大鼠肾脏 |
二亚胺钌 (II) |
SOD,GPx |
MDA |
[14] |
Bredemolic Acid |
SOD,GPx |
MDA |
[15] |
2. 缺血再灌注损伤研究
缺血再灌注损伤(I-R),是影响心脏外科体外循环、心肺脑复苏、断肢再植、器官移植等成功率的重要因素之一,其发生机制十分复杂。目前,研究认为,其成因与氧化自由基引起的氧化损伤、钙超载及中性粒细胞引起的炎症反应关系密切。其中,大量自由基的产生,在病程发展中起到了重要作用[24]。组织缺血再灌注后,产生大量自由基,迅速消耗了内源性抗氧化物质。聚集的自由基,使内皮细胞等细胞的结构、功能遭到破坏,引起组织水肿、出血、渗出等,同时,也破坏了细胞间质等非细胞结构功能,进一步加重了器官损伤[25]。
如何减轻I-R损伤,一直是医学界研究的重点和难点。El-Baset[26]、Pang[27]、Albadrani[28]、Zheng[7]、Soliman[29]、Mustafa[30]等,通过检测SOD、MDA、GPx、髓过氧化物酶(MPO)、总抗氧化能力(TAC)等氧化应激相关指标,联合各种肝、肾、血液、脂代谢等检测,分别研究了Mesna、白芍总苷(TGP)、槲皮素(QUR)、帕瑞昔布钠((Para)、蜂胶(Propolis)、达拉塔菲(Tadalafil)等,对肺组织、肾脏、心脏、肠道、脑神经和肝脏器官缺血再灌注损伤的缓解作用。
Liu[31]等开发了一种用于输送抗氧化物质的纳米颗粒,能直接将相关物质输送至损伤区域,缓解氧化损伤,中和炎症因子。实验证明,其可缓解缺血再灌注造成的急性肾损伤,为临床治疗提供了新的思路。
表二:氧化应激指标在I-R损伤研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
大鼠肺 |
Mesna |
SOD,GPx |
MPO |
[26] |
大鼠肾 |
抗氧化纳米颗粒 |
GSH,SOD |
MDA |
[31] |
大鼠心脏 |
槲皮素 |
SOD,GSH |
MDA,ROS |
[28] |
大鼠肠道 |
parecobix sodium |
TAC,SOD |
MDA,NO,MPO |
[7] |
大鼠脑 |
蜂胶 |
GSH,CAT,SOD |
MDA |
[29] |
大鼠肝 |
达拉塔菲 |
GSH |
MDA,GSH |
[30] |
3. 生殖系统疾病
(1)特发性少精子症
特发性少(弱)精子症,是十分常见的成年男性不育因素之一,具体表现为:在排除免疫、感染、损伤、染色体异常等因素后,精子密度、存活率与活性均低于正常标准[32]。
目前,研究表明,NO和SOD等共同参与了精子活动力的调节。实验证明,精液中NO的浓度与精子活力呈线性负相关。特发性少精子症患者精液内SOD水平降低[33],精子出现膜流动性改变、蛋白质磷酸化和DNA碎裂的比例上升。
包括维生素C、维生素E等在内的多种抗氧化物质,能够抑制前列腺素的氧化产物,从而避免精子活力低下。Luo[34]等研究发现,饮食造成的肥胖在引发高胆固醇和高血脂症的同时,会抑制精子活力相关的基因表达,降低精子活力,导致雄性实验大鼠不育。
Alahmar[35-37]等使用辅酶Q10增强精液的抗氧化能力,有效提升了特发性少精子症患者的精子质量。实验观测到,精子中的ROS、NO含量及DNA碎裂比例均明显降低,各抗氧化酶活性提升。
Wang等[38]在精子冷冻过程中添加槲皮素作为抗氧化剂,观测到解冻后的精子活力较对照组明显上升,精子膜功能、存活率、线粒体功能和内源性酶活均显著提升,细胞内脂质过氧化程度和ROS含量减少。
Opuwari[39]等发现,Moringa olifera叶片水提取物有增加谷胱甘肽等抗氧化物质的效果,在体内表现出雄性激素效应,能提升精子活力。
(2)其他生殖系统相关疾病研究
多种生殖系统相关疾病,均可通过增强机体抗氧化能力,实现抑制或缓解。如:硫氢化钠的应用,能有效缓解梗阻性阴茎形态和功能改变(ED),对改善前列腺良性疾病具有明显作用[40]。
Acetamiprid[41]、伊维菌素、多拉菌素[42]等药物,均会诱导氧化应激效应,产生显著的生殖毒性,引发男性生殖功能障碍。而维生素E和硒元素的协同使用,被证实能有效减轻这些负面影响。
表三:氧化应激指标在生殖系统疾病研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
人精液 |
CoQ10 |
CAT,TAC |
ROS,NO |
[35-37] |
鸡冷冻精子 |
槲皮素 |
SOD,CAT,GPx |
MDA,ROS |
[38] |
大鼠精子 |
维生素E,硒 |
GSH,SOD,CAT,GPx,TAC |
TBARS,H2O2 |
[42] |
4. 神经退行性疾病
(1)神经退行性疾病简述
神经退行性疾病,是一类大脑和脊髓神经元丧失的疾病状态,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。神经退行性疾病通常被分为急性和慢性两类。前者包括中风、脑损伤等;后者常见的有帕金森症(PD)、阿尔兹海默症(AD)、亨廷顿病(HD)、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)等。尽管这些疾病的病变部位和病因不尽相同,却都包含了神经元的损伤和缺失。
神经退行性疾病多发生于老年人群中,随着人口老龄化的趋势上升,此类疾病发病率日益增高。由于神经和脑功能的复杂性,这类疾病的治疗一直十分困难。
(2)氧化应激与神经退行性疾病治疗
近年来,在各种神经退行性疾病(如AD、PD、ALS等)中,均发现了由自由基导致的神经元氧化损伤[43]。如黄曲霉毒素B1,会导致脑部抗氧化能力减弱、脂质过氧化增强、肌酸激酶活性减弱等效应,形成慢性神经变性[44]。而抗氧化物质可以加速清除氧自由基,减少氧自由基对神经元的伤害,以延缓或抑制神经细胞的退行性病变。如:Bilgea[45]发现,胍丁胺的抗氧化作用,可以作为神经保护剂,有效增强脑组织中抗氧化酶的活性,抑制脑组织氧化损伤,从而减缓神经元的损失和帕金森症的发展。培哚普利的使用,可以改善患有阿尔兹海默症的大鼠认知缺陷,并抑制症状进一步发展[46]。检测发现,大鼠脑组织中的SOD活性和GSH含量上升,脂质过氧化减少。此外,白芦藜醇对于预防血管性糖尿病引发的神经损伤有显著效果[22]。
对于急性神经退行性疾病,抗氧化物质同样具有有效的调节作用。如:单宁酸[47]和普拉克索[48]都能改善脑损伤造成的行为衰退、氧化损伤和线粒体功能失调。在此过程中,实验大鼠脑组织中的氧化应激状态受到了明显抑制。Shah等[49]合成的化合物能通过上调内源性抗氧化酶活性,减少缺血性卒中产物,减弱神经炎症反应,被认为具有应对神经炎症和神经退行性疾病的应用价值。
表四:氧化应激指标在神经退行性疾病研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
大鼠脑 |
胍丁胺 |
CAT,SOD |
MDA |
[45] |
培哚普利 |
GSH,SOD |
MDA |
[46] |
|
单宁酸 |
GSH |
TBARS |
[47] |
|
普拉克索 |
GSH,GSH |
TBARS |
[48] |
|
大鼠中枢神经 |
白芦藜醇 |
SOD |
NADPH |
[22] |
大鼠神经系统 |
多酚1,3,4恶二唑 |
GST,GSH |
NO |
[49] |
5. 氧化应激调控与癌症治疗
(1)通过调控氧化应激诱导癌细胞凋亡
研究表明,氧化应激是诱发癌症的原因之一。氧化应激会造成DNA的损伤、修复及复制错误,导致癌症基因的激活或抑癌基因的失活,从而引发癌症。因此,抗氧化物质(如槲皮素)能通过缓解氧化应激,抑制DNA损伤和蛋白质过氧化,具有一定的癌症预防作用[50]。
同时,氧化应激通过影响细胞转导系统,使癌细胞失去正常的接触抑制,从而不断增殖。癌细胞的活性氧水平高于正常细胞,对活性氧的耐受能力也高于正常细胞[51]。在持续的氧化应激作用下,癌细胞通过一系列机制得以适应,并抑制了细胞凋亡。这种耐受和适应,促进了肿瘤的恶性化、转移性和耐药性。因此,研究ROS适应机制,并调控氧化应激,对于杀灭癌细胞具有重要意义。
如:Huang等[52]发现,伊利司莫药物能通过诱导铜离子过载,促进结直肠癌细胞发生铁死亡;Jia等[53]使用大黄素调控氧化应激,促进了线粒体凋亡,达到了抑制乳腺癌的效果;Zhou等[54]的研究表明,促进DRP1的表达,能增强ROS导致细胞凋亡的敏感性,对非小细胞肺癌有明显的治疗效果。
除了直接药物作用以外,Razaie等[55]尝试用电离辐射处理乳腺癌细胞,观测到了细胞内ROS的加速积累和细胞凋亡的增加;Xiang[56,57]开发出一种脂质介导的纳米平台,通过过氧化钙载体介导的化学动力学疗法,实现肿瘤治疗。
(2)抗氧化作用抑制癌症治疗过程中的副作用
在使用药物或其他手段杀灭恶性肿瘤细胞来治疗癌症的过程中,药物对人体的正常组织细胞也有一定的杀伤作用,造成炎症、溃疡、肝肾功能损伤等不良反应,通常称之为副作用,是影响癌症治疗效果的重要因素。如:目前常用的联合化疗药物顺铂,其作为广谱抗肿瘤药物的同时,一定程度上也会对肝脏、肾脏、心脏、消化系统、神经系统等产生毒性[58],使其表现出明显的氧化损伤,如肝、肾组织MDA含量升高,抗氧化酶活性下降等。
Rabeea[59]和Salih[60]等,分别使用辅酶Q10和盐酸美金刚胺,作为增强抗氧化能力的物质,分别证实了两种物质对肾脏和肝脏的保护作用,显著缓解了顺铂对组织器官造成的伤害,显示出这两种物质应用于缓解化疗副作用方面的潜力。
此外,Veradiano等[61]应用雪莲花提取物质,缓解了结直肠癌治疗过程中的氧化应激反应和肠道病变,减轻了该疾病对机体的损伤。
表五:氧化应激指标在抗癌物质研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
乳腺MCF-7细胞 |
大黄素 |
SOD,CAT |
ROS |
[53] |
大鼠肾 |
CoQ10 |
GSH,GST,SOD,CAT |
MDA |
[59] |
大鼠直肠 |
雪莲花 |
GSH,GST,SOD,GPx |
MDA |
[61] |
6. 其他研究方向的联合应用
除上述各类相关疾病外,氧化应激与各类炎症的发生发展也有着密切联系。研究表明,多数炎症均可通过增强机体抗氧化能力得到治疗[62]。如:Tao等[63]发现,维生素D可缓解结晶二氧化硅致肺损伤引发的炎症;Saleem等[64]的研究证明了锦绣苋提取物对关节炎的治疗作用;Rini等[65]发现,绿槟榔叶凝胶具有缓解慢性牙周炎的功效,可提升患者口腔抗菌能力;没食子酸能通过上调GSH含量及SOD、CAT的活性,减少硫代巴比妥酸反应物(TBARS)含量,增强抗氧化能力,从而缓解酒精引起的胃炎和胃溃疡[66];高脂饮食诱发的非酒精性脂肪肝和肝炎,也被证实与氧化应激作用有关[67]。
此外,Abduljawad等[68]验证了抗氧化能力与免疫力之间的相关性。Wen等[69]发现,使用紫外照射和氯气协同作用,能更高效地增加真菌内活性氧的生成,借由氧化应激对膜通透性的改变,破坏真菌孢子的活化能力(图三)。
图三:紫外照射与氯气联合使用,使真菌孢子进入氧化应激状态。当氧化应激程度较低时,抗氧化酶活性升高,以清除过量的ROS;当氧化应激程度足够高时,抗氧化体系被破坏,抗氧化酶活性降低。
在环境方面,Adeyemi等[70]验证了暴露所导致的铅中毒机制中的氧化应激效应,及褪黑素对铅中毒的治疗效果;Shekha[71]的研究表明,软体动物体内的氧化还原平衡对环境污染较敏感,可能作为一种环境毒性检测的参考依据(图四)。
图四:贻贝腮组织的氧化还原平衡,对西维因农药的含量变化敏感
表六:氧化应激指标在其他疾病研究中的应用
样本类型 |
干预手段 |
升高指标 |
降低指标 |
参考文献 |
大鼠骨关节 |
锦绣苋 |
SOD,CAT |
MDA,NO |
[64] |
大鼠胃 |
没食子酸 |
GSH,SOD,CAT |
TBARS |
[66] |
大鼠肝 |
高脂饮食 |
MDA,NO |
SOD,GPx,CAT,GST |
[67] |
大鼠血液 |
褪黑素 |
SOD,CAT,TAC |
MDA |
[70] |
三、总结
氧化应激过程中,由自由基引发的氧化损伤效应,对绝大部分生物大分子具有破坏效果。因此,氧化应激与机体各器官中各式各样的疾病均相关。其定量检测结果,对机体健康或疾病程度的基本判定,具有一定的参考意义,并且在全身健康状态评价、明确病因与氧化应激的相关进展程度及预后评价中,有着广泛的应用。
从上述已发表的研究中可知,最常用的氧化应激指标有MDA、GSH、SOD、CAT等。
MDA是脂质过氧化损伤的主要产物。几乎所有的氧化应激研究中,都涉及到了MDA的检测,其浓度随氧化应激的发展有不同程度的上升。在施加治疗手段后,随着氧化应激程度减弱,MDA含量也会降低。
ROS是检测氧化自由基含量最直接的评价指标,其变化趋势与程度,通常与MDA的结果一致。
GSH是最常用的非酶类抗氧化物质指标之一,与之类似的还有测定所有非酶类抗氧化物质总量的指标TAC。氧化应激发生后,检测其含量将会明显降低,并随治疗方法的不同,有着一定程度的回升。
此外,常见的抗氧化酶类指标,如SOD、CAT等,有时在氧化应激初期,可以检测到其活性的增强。这表明机体的抗氧化体系,在氧化应激初期,会尝试加速清除过量的自由基。不过,随着氧化应激的程度加重,抗氧化体系功能被完全抑制,这两项指标最终也会表现出不同程度的明显下降。许多药物对氧化应激的抑制效果,是通过促进SOD和CAT活性的增强来实现的。
四、生化指标与试剂盒产品推荐
指标 |
产品名称 |
H2O2 |
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ATP |
|
CAT |
|
SOD |
|
MDA |
|
GSH |
|
MPO |
|
GPx |
|
GSH/GSSG |
|
T-AOC |
|
ROS |
|
TBARS |
|
GST |
|
TAS |
|
TOS |
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