线粒体调控与铁死亡
线粒体在铁死亡中的具体作用与线粒体介导铁死亡信号通路的途径仍然存在争议，越来越多的研究证据表明线粒体与铁死亡的发生关系密切，线粒体中ROS、铁等物质含量变化都会对铁死亡过程产生影响，总体而言，线粒体对铁死亡过程的具体调控机制值得继续研究探索。


铁死亡（Ferroptosis）的发生主要依赖于机体内的铁离子积累与脂质过氧化，发生铁死亡时细胞形态特征与凋亡、自噬等其他细胞死亡方式有明显不同，线粒体形态变化尤其突出。线粒体作为生物体重要的一种细胞器，在细胞死亡中起到关键的作用，如细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡，都有明确证据表明线粒体深度参与其中。目前线粒体是否直接参与铁死亡仍在探索阶段，但越来越多的研究表明线粒体ROS、铁、能量等代谢途径与铁死亡过程密切相关。  

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图1.线粒体参与铁死亡过程的潜在途径[1]



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线粒体ROS与铁死亡

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活性氧ROS与铁死亡过程有比较强的关联性，线粒体是ROS主要来源之一，铁死亡导致细胞死亡主要原因是产生了大量的脂质过氧化物，最终导致细胞膜受损。铁死亡诱导剂RSL3可抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX-4)，在RSL3诱导的HT22细胞与小鼠胚胎成纤维细胞发生铁死亡后，可通过加入线粒体靶向抗氧化剂Mitoquinone(MitoQ)提升线粒体的完整性，减少铁死亡的发生[2]。铁死亡激活剂Erastin 能够抑制电压依赖性阴离子通道 (VDAC2/VDAC3)，加速氧化，导致内源活性氧积累。用Erastin或RSL3诱导SK-Hep1ρ+细胞铁死亡，其中线粒体ROS有明显上升，加入MitoQ后，铁死亡得到明显抑制[3]。这些研究表明线粒体ROS增加会促进铁死亡，而清除线粒体ROS可抑制铁死亡。 

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图2.线粒体ROS积累与铁死亡[3]

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线粒体铁代谢与铁死亡

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线粒体中本身铁代谢也可以参与铁死亡调控。线粒体中铁含量约占细胞铁总量的20～50%，在线粒体中含铁蛋白作为必要辅助因子参与酶促氧化还原反应的电子转移。线粒体游离铁一旦超载可通过Fenton反应提高mtROS水平，激活线粒体NOX4和15-脂氧合酶，导致磷脂过氧化和铁死亡。SH-SY5Y细胞中线粒体储铁蛋白（FtMt）的过表达改善线粒体中的铁稳态抑制了Erastin诱导的铁死亡[4]。CISD1是一种位于线粒体外膜上含有铁硫簇结构的蛋白，下调该蛋白表达，线粒体中铁介导的脂质过氧化作用增加。相反，CISD1过表达可减少线粒体铁摄取和脂质过氧化，并抑制Erastin诱导的铁死亡。这些都表明线粒体中的铁代谢在脂质氧化与铁死亡过程中起到了重要作用[5]。

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图3.线粒体铁代谢与铁死亡[4]

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线粒体能量代谢与铁死亡

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线粒体能量代谢也与铁死亡过程相关，线粒体是细胞内重要的能量转化核心，线粒体呼吸作用涉及的多种酶都可能参与了铁死亡的调控，如顺乌头酸酶、柠檬酸合酶、α-酮戊二酸脱氢酶、富马酸水合酶、NADPH氧化酶4等，这些线粒体调控酶参与铁死亡过程主要方式是通过影响线粒体ROS的产生，导致脂质过氧化[6]。辅酶Q10是线粒体电子传递链一个重要电子载体，是一种亲脂性抗氧化剂，近期研究发现铁死亡抑制剂蛋白FSP-1可还原辅酶Q10，进而抑制细胞铁死亡。FSP-1独立于GPX-4抗氧化体系参与铁死亡抗脂质氧化通路[7]。线粒体涉及多种物质代谢通路，目前这些通路如何影响铁死亡还需要继续探索。

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图4.线粒体能量代谢与铁死亡[8]


线粒体在铁死亡中的具体作用与线粒体介导铁死亡信号通路的途径仍然存在争议，近年越来越多的研究证据表明线粒体与铁死亡的发生关系密切，线粒体中ROS、铁等物质含量变化都会对铁死亡过程产生影响，综上，线粒体对铁死亡过程的具体调控机制值得继续研究探索。

参考文献：

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Javadov S. Mitochondria and ferroptosis[J]. Current Opinion in Physiology, 2022, 25: 100483.

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Jelinek,Anja,Heyder,et al.Mitochondrial rescue prevents glutathione peroxidase-dependent ferroptosis[J].Free Radical Biology & Medicine the Official Journal of the Oxygen Society, 2018.

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Oh, SJ., Ikeda, M., Ide, T. et al. Mitochondrial event as an ultimate step in ferroptosis. Cell Death Discov. 8, 414 (2022). 

[4]

Wang Y Q, Chang S Y, Wu Q, et al. The protective role of mitochondrial ferritin on erastin-induced ferroptosis[J]. Frontiers in aging neuroscience, 2016, 8: 308.

[5]

Javadov, S.. Mitochondria and ferroptosis. Current opinion in physiology, 25. (2022)

[6]

Gao M, Yi J, Zhu J, et al. 2019. Role of mitochondria in ferroptosis. Mol Cell, 73(2): 354-363 e353

[7]

Bersuker K, Hendricks J, Li Z, et al. 2019. The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit
ferroptosis. Nature, 575(7784): 688-692

[8]

Liu Y, Lu S, Wu L, et al. The diversified role of mitochondria in ferroptosis in cancer[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14(8): 519.

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