铁死亡是近10年来热门的细胞死亡研究领域,其发生主要包含三方面的因素:
1.细胞中含有大量多不饱和脂肪酸侧链的磷脂
2.细胞内铁离子积累
3.细胞抗氧化体系受到抑制
经过近十年的研究,目前铁死亡调控途径简单总结如下图:
铁死亡通路图
大量铁死亡相关文献表明,铁死亡研究过程中,除了铁死亡常见特征指标的检测外,靶向不同途径的诱导剂和抑制剂也是必不可少的工具。
本期,我们整理了文献中常见的铁死亡诱导剂和抑制剂的分类及作用机制,供大家参考。
铁死亡诱导剂(FINS) Ferroptosis inducers
根据不同的作用机制,目前已知的铁死亡诱导剂大致可分为四种类型:
1.抑制Xc-系统的I型(Class I FIN)
2. 抑制或降解GPX4的II型(Class II FIN);
3. 消耗辅酶Q10的III型(Class III FIN);
4. 通过铁或多不饱和脂肪酸(PUFA)过载诱导脂质过氧化的IV型(Class IV FIN)。
这四种类型对于铁死亡的诱导都具有较高的特异性,即:在诱导铁死亡的过程中,基本不会激活其他类型细胞死亡的标志物。
利用这些诱导剂开发药物及疗法,可以有效利用铁死亡清除靶细胞(例如癌细胞、炎症细胞、活化的成纤维细胞等),达到治疗疾病的目的。
类型 |
诱导剂 |
作用机制 |
I型 |
Erastin及衍生物 |
抑制Xc-胱氨酸摄取 |
金诺芬 |
抑制硫氧蛋白还原酶活性 |
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偶氮磺胺吡啶 |
抑制胱氨酸摄取 |
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对乙酰氨基酚 |
消耗细胞内谷胱甘肽 |
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L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺 |
抑制细胞内谷胱甘肽生成 |
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谷氨酸盐 |
通过抑制谷氨酸转出降低Xc-活性 |
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II型 |
RSL3 |
在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4 |
FIN56 |
诱导GPX4降解 |
|
ML162 |
在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4 |
|
ML210 |
在硒代半胱氨酸活性位点结合GPX4 |
|
DPI10 |
抑制GPX4活性 |
|
DPI13 |
在其他位点结合GPX4 |
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Altertamine |
抑制GPX4活性 |
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顺铂 |
与GSH结合,使GPX4失活 |
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III型 |
iFSP1 |
抑制FSP1活性,减少辅酶Q10生成 |
他汀类药物 |
抑制MVA途径 |
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IV型 |
血红素 |
增加细胞内不稳定状态的铁 |
青蒿素 |
诱导铁蛋白自噬,释放不稳定态的铁 |
|
青蒿琥酯 |
诱导铁蛋白自噬,释放不稳定态的铁 |
|
帕拉提尼 |
增加转铁蛋白表达 |
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FINO2 |
氧化亚铁离子,促进ROS积累,氧化PUFA |
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BAY87-2243 |
抑制线粒体呼吸链复合物I,增加ROS积累 |
|
tBOOH |
氧化PUFA |
常见的铁死亡诱导剂及作用机制
铁死亡抑制剂 Ferroptosis inhibitors
目前常见的铁死亡抑制剂,主要针对铁死亡的两个重要特征:亚铁离子过载和脂质过氧化物(LPO)积累,通过减少游离铁、消除自由基、抑制脂质过氧化发挥作用。具体分类和试剂如下表:
类型 |
抑制剂 |
作用机制 |
铁螯合剂 |
去铁胺 |
减少细胞中不稳定铁,抑制芬顿反应 |
去铁酮 |
||
Deferasirox |
||
姜黄素 |
||
铁调素 |
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抗氧化剂 |
Ferrostain-1 |
清除ROS,减少细胞中不稳定的铁 |
Liproxstain-1 |
清除ROS,激活Nrf2通路,恢复GPX4水平 |
|
Trolox |
抑制脂质过氧化 |
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XJB-5-131 |
靶向线粒体清除ROS |
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脂氧合酶(LOX)抑制剂 |
Zileuton |
抑制5-LOX |
AA861 |
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PD146176 |
抑制15-LOX |
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黄芩素 |
抑制12/15-LOX |
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ACSL4抑制剂 |
Troglitazone |
抑制ACSL4功能,阻断PUFA的活化和磷脂化过程,减少脂质过氧化原料的生成 |
Rosiglitazone |
||
Pioglitazone |
||
氮氧化物 |
TEMPO |
阻断芬顿反应,抑制羟基自由基生成 |
PHOXNO |
||
硒补充 |
硒 |
补充GPX4丰度,增强脂质过氧化物清除能力 |
甲基硒代半胱氨酸 |
||
硒代胱胺 |
常见的铁死亡抑制剂及作用机制
铁死亡的研究目前刚刚进入第二个10年,选择性调控铁死亡的机制和方法,将是研究的热点及进展关键,在这一过程中,相应的诱导剂和抑制剂会起到至关重要的作用。
参考文献
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