脂肪细胞被认为是皮肤修复和再生的重要参与者，但过去的研究主要聚焦于真皮白色脂肪组织（dWAT），而非皮下白色脂肪组织（sWAT）。在应对冷应激、烧伤或癌症等反应中，sWAT中的脂肪细胞会经历一个“褐变过程”，进而展现出类似棕色脂肪组织（BAT）的表型。此前已有大量研究表明，BAT和sWAT的褐变作用不仅有助于改善肥胖患者的代谢健康，还可能加速癌症患者或经历过生烧伤患者的恶病质进程。然而，有关sWAT褐变是否在皮肤损伤后发生，并有助于皮肤修复的具体机制，尚不清楚。

2024年6月4日，南方医科大学南方医院鲁峰团队和苏婷课题组在Cell Metabolism杂志上在线发表了题为“The browning and mobilization of subcutaneous white adipose tissue supports efficient skin repair”的研究论文。该研究首次揭示了皮下白色脂肪组织（sWAT）经过褐变和迁移促进皮肤损伤修复。这项研究具有重大科学价值，揭示了sWAT在皮肤修复中的功能，为治疗与衰老、糖尿病相关的炎症性疾病以及有缺陷的伤口愈合提供了新思路。研究使用了Elabscience^®的多款流式抗体以及Pricella^®的小鼠成纤维细胞，为实验的顺利进行起到了关键作用。

该项研究表明，源自皮下白色脂肪组织（sWAT）的成熟脂肪细胞在皮肤修复中发挥关键作用。来自sWAT的成熟脂肪细胞的遗传谱追踪显示，它们在皮肤受伤后向伤口床突出，并在部分转分化为成纤维表型。此外，健康小鼠的sWAT会发生褐变，而糖尿病小鼠的sWAT则没有发生褐变。最后，通过遗传策略选择性降低sWAT中褐变基因Prdm16的表达，结果显示sWAT褐变对于损伤后的巨噬细胞极化和肌成纤维细胞的激活是必要的。因此，来自sWAT的脂肪细胞调节修复的多个方面，并可能治疗与衰老和糖尿病相关的炎症性疾病和有缺陷的伤口愈合。

该研究涉及多种实验动物模型，包括C57BL/6小鼠、BKS-db(db/db)糖尿病小鼠及其正常对照组，以及特定的转基因小鼠。实验方法包括全层皮肤伤口的创建、脂肪细胞的谱系追踪、透射电子显微镜观察、DiI标记技术、BrdU增殖细胞标记、巨噬细胞耗竭、交感神经去神经化、药物调节脂肪组织褐变、ePTFE膜植入、脂肪垫去除、皮肤移植物交叉移植、皮下脂肪组织移植以及NRG4在sWAT中的调节作用。此外，还包括能量消耗分析、微型PET/CT扫描、组织学分析、流式细胞术、脂肪细胞分化能力测试、细胞迁移和增殖实验、蛋白质和RNA的定量分析。数据以均值±标准误差的形式呈现，并通过GraphPad Prism软件进行统计分析，确保了实验结果的准确性和可靠性。

图5. 皮肤损伤后sWAT的细胞和分子变化

研究团队进一步收集了人体伤口样本，以观察皮肤损伤后伤口周围脂肪的变化。结果发现，人体急性伤口的周围，脂肪细胞的尺寸显著减小，并表达UCP-1。通过监测小鼠损伤后皮下白色脂肪组织（sWAT）的组织学变化，发现伤口附近的脂肪细胞较大，但靠近伤口底部的脂肪细胞较小，同时这些细胞也表达UCP-1，表明其经历了褐变过程。这种褐变现象在损伤后第7天达到峰值，随后逐渐减弱。这些发现揭示了皮肤损伤后sWAT中发生的生理和分子变化，为深入理解伤口修复过程提供重要线索。

图6. 抑制sWAT褐变延迟伤口愈合

为探究sWAT褐变在皮肤损伤后伤口愈合过程中的潜在作用，研究团队使用脂肪细胞特异性缺失Prdm 16基因的小鼠作为研究对象。结果表明，sWAT褐变在促进伤口愈合中发挥着重要作用。这一作用主要体现在它能够通过驱动M2巨噬细胞极化以及刺激成纤维细胞的再增殖和再血管化来加快伤口愈合过程。

图7. 鉴定NRG 4作为调节成纤维细胞功能的sWAT衍生分泌因子

研究发现，在sWAT褐变的过程中，参与褐变的蛋白和分泌蛋白的表达显著上调。其中，神经因子NRG 4是表达上调最为显著的因子。NRG 4在促进伤口愈合过程中发挥着重要作用，通过调节巨噬细胞极化、增加肌成纤维细胞数量，以促进再上皮形成和肉芽组织的生成。

图8. 糖尿病小鼠的褐变和伤口愈合受损

研究观察到皮肤损伤后2型糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）的sWAT组织学上存在差异。

研究中确认了db/db小鼠伤口下方的sWAT中没有褐变的现象，表现为褐变相关基因的mRNA表达较低以及UCP-1的表达也较低。此外，研究还发现，db/db小鼠的sWAT对CL 316243的褐变激活没有反应，而NRG 4对伤口愈合的积极作用并不依赖于褐变。

这项研究揭示了皮下白色脂肪组织（sWAT）在伤口愈合过程中的动态变化。研究表明，sWAT在伤口修复过程中会发生褐变并迁移到伤口部位，支持愈合过程。肥大的sWAT分泌神经调节蛋白4 （NRG4）影响巨噬细胞极化和肌成纤维细胞功能。然而，在糖尿病性伤口中，sWAT的褐变明显受到抑制。因此，来自sWAT的脂肪细胞调节伤口愈合的多个方面发挥着重要作用，并可能对与衰老和糖尿病相关的炎症性疾病以及缺陷伤口愈合具有潜在的治疗作用。