结直肠癌是世界上第三大常见的癌症，是致死率极高的恶性肿瘤之一，其死亡率在全球癌症中位居第二。尽管结肠癌的早期诊断方法和分子治疗靶点相关研究有了进展，但结肠癌患者的死亡率仍然很高，因此进一步阐述其分子机制，寻找新颖的治疗靶点的需求极为迫切。

来自徐州医科大学的李同学，就以第一作者的身份在国际期刊Theranostics上，发表一篇关于结直肠癌治疗的最新研究成果，深入揭示了血小板通过调控PSGL-1/JNK/STAT1信号通路激活TAMs C5a/C5aR1轴的分子机制，为结直肠癌的临床治疗提供新的策略。

基本信息

英文标题：Platelets promote CRC by activating the C5a/C5aR1 axis via PSGL-1/JNK/STAT1 signaling in tumor-associated macrophages

中文标题：血小板可通过肿瘤相关巨噬细胞PSGL-1/JNK/STAT1信号通路，激活C5a/C5aR1轴促进结直肠癌发展

发表期刊：Theranostics

影响因子：11.600

第一作者单位：徐州医科大学

通讯作者单位：徐州医科大学

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研究摘要

结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤。CRC患者可出现血小板数量增多的症状，且血小板的数量与结直肠癌的发展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是CRC肿瘤微环境中浸润的主要免疫细胞，其表面的C5aR1参与调节肿瘤细胞的增殖和迁移能力。在病理条件下，血小板可通过调节TAMs表型影响肿瘤生长和转移，然而，在结直肠癌中，血小板如何调节TAMs表面C5aR1表达的机制仍不清楚。

基于此，团队提出了CRC肿瘤微环境中血小板调控肿瘤相关巨噬细胞表型的设想，利用多重免疫荧光技术检测CRC组织芯片中血小板与TAMs C5/C5a表达的相关性；以及利用流式细胞术检测移植瘤中TAMs C5aR1、CD86的表达量等实验验证该设想。最后，本研究进一步明确了CRC发展的分子机制，并为CRC患者提供了一种潜在治疗策略。

                                       图1 通过PSGL-1调控的JNK/STAT1信号传导，血小板驱动C5转录的示意图

在CRC微环境中，血小板通过CD62P作用于TAMs上的PSGL-1，活化JNK/STAT1信号通路，诱导C5转录，激活C5a/C5aR1轴，进而调控TAMs向促肿瘤表型转变，促进肿瘤的生长和转移。

研究发现与创新

►►►研究思路

►►►创新性

01 该研究从血小板调控TAMs极化入手，探明该调控机制，将为结直肠癌的治疗提供新的切入点；

02 深入揭示血小板通过调控PSGL-1/JNK/STAT1信号通路激活TAMs C5a/C5aR1轴的分子机制，为结直肠癌的临床治疗提供新的策略。

实验结果展示

                                                             图2：血小板依赖于C5a/C5aR1轴调节TAMs极化

图A、E、I：ELISA检测肝脏C5a浓度；图B、F、J：ELISA测定血清C5a浓度；图C、G、K：流式细胞术检测C5aR1⁺ TAMs的表达；图D、H、L：Real-time RT-PCR检测C5和C5ar1基因mRNA水平；图M：Real-time RT-PCR检测BMDM中C5和Il10基因mRNA水平；图N：尾静脉注射给与对照荷瘤小鼠及TPO荷瘤小鼠等量同型对照抗体或抗C5aR1单抗（1 mg/kg）（n=7/组），每两天监测肿瘤体积，并记录肿瘤重量；图O：建立Aurka^fl/fl和Aurka^fl/fl;Cd19^cre/+小鼠移植瘤模型，尾静脉注射给与等量同型对照抗体或抗C5aR1单抗（1 mg/kg）治疗（n=4/组），每两天监测肿瘤体积，并记录肿瘤重量。n.s.，not significant；*，P<0.05；**，P<0.01。

我们检测了血小板模型中TAMs的极化的机制。图2实验结果表明，血小板的增加可能通过C5a/C5aR1诱导TAMs向M2型极化，从而促进结直肠癌的生长。

                                                             图3 CRC患者肿瘤内血小板数量与C5a蛋白水平呈正相关

图A：BioGPS分析Psgl1mRNA在不同细胞中的表达；图B：GEPIA2分析PSGL-1在正常和结直肠癌患者中的表达；图C：GEPIA2软件分析PSGL-1和C5表达的相关性；图D：分析C5/C5a⁺细胞数与其25μm内血小板数量的相关性；图E：C5/C5a⁺PSGL-1⁺TAMs⁺细胞数与血小板数量的相关性；图F：GEPIA2分析PSGL-1在不同分期结直肠癌患者中的表达情况。

我们检测了CRC组织芯片中血小板数量与C5a蛋白水平的相关性。在结直肠癌患者中，血小板升高通过PSGL-1活化TAMs中C5a/C5aR1轴，促进C5转录和C5a分泌。

结论

在此项研究中，研究人员通过多种高血小板结直肠癌小鼠模型，发现血小板能够促进结直肠癌的生长及转移。进一步的研究表明，血小板通过CD62P与TAMs上PSGL-1结合，激活JNK/STAT1通路，上调TAMs中C5 转录水平，进而通过C5a/C5aR1轴促进结直肠癌发展。该研究揭示了血小板通过免疫细胞影响肿瘤疾病发展的分子机制。

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