研究神经系统和免疫系统之间的交互作用，是当前国际上重要的研究领域。近年来，中枢神经与免疫的交互调控已有诸多报道，但受限于研究手段等因素，对外周神经与免疫之间的交互调控了解较少。外周感觉神经元广泛支配各种组织，持续监测和响应环境刺激。脾脏作为机体最大的次级淋巴器官，是体液免疫反应的核心枢纽。然而，外周感觉神经元是否支配脾脏并调节脾免疫反应仍不清楚。

2024年5月20日，军事科学院李慧艳、张宇程及周涛研究团队合作在Cell（《细胞》）杂志上在线发表了题为“Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity”的研究论文，该研究首次揭示了痛觉感受神经纤维在脾脏的空间分布，并鉴定到一条背根神经节-脾脏之间的感觉神经连接环路，激活此通路可大大增强体液免疫和宿主防御病毒能力。该项成果不仅加深了对外周神经与体液免疫交互调控的理解，也为B细胞介导的自身免疫性疾病治疗开辟了全新路径。

研究使用Elabscience^®的前列腺素E2(PGE2)酶联免疫吸附测定试剂盒（E-EL-0034），用于定量测定小鼠脾脏中的炎症介质水平。

研究团队发现，痛觉感受神经不仅沿着脾脏血管广泛分布，而且能够深入到B细胞区。这些神经元主要来源于左T8-T13背根神经节，并在抗原刺激下释放降钙素基因相关肽（CGRP），通过其受体CALCRL-RAMP1直接作用于B细胞，促进生发中心反应。研究还发现，饮食中的辣椒素可以激活痛觉神经元，进而增强脾脏生发中心反应（特异性抗体产生等）和抗流感免疫力。

总之，该研究首次揭示了痛觉感受神经纤维在脾脏的空间分布，并鉴定到一条背根神经节-脾脏之间的感觉神经连接环路，激活此通路可增强体液免疫和宿主防御病毒能力。该项工作提供了一种通过靶向痛觉神经系统来增强免疫、改善宿主防御病毒能力的有效方法。

该研究使用了包括C57BL/6的野生型小鼠，以及mMT、Cd19-Cre、Aicda-Cre、Calcrl^fl/fl、Ramp1^-/-、Rosa26-LSL-DTR、Rosa26-LSL-tdTomato和Trpv1-Cre、iDTR、iEGFP、iGCaMP6s等基因工程小鼠在内的多种实验材料。还包括PRV-CMV-GFP病毒和流感病毒Puerto Rico/8/1934（PR8, H1N1）等生物制剂。

实验方法涵盖了组织透明化技术（SHANEL和CUBIC）、免疫染色、流式细胞术、神经追踪、化学遗传学激活、DRG神经元体外培养、ELISA蛋白定量分析、B细胞体外激活和cAMP测定、流感病毒免疫和感染实验、血清抗体分析以及实时定量PCR。这些方法综合运用，旨在揭示痛觉感受神经如何调节脾脏的免疫反应，以及通过饮食干预（如辣椒素）激活这些神经对增强体液免疫反应的潜在效果。研究使用Elabscience^®的前列腺素E2(PGE2)酶联免疫吸附测定试剂盒（E-EL-0034），用于定量测定小鼠脾脏中的炎症介质水平。

图5. 通过饲喂辣椒素激活痛觉感受器可增强体液免疫并预防流感病毒感染

为了验证痛觉神经激活生发中心的能力，研究人员通过向小鼠饲喂辣椒素激活痛觉神经。实验结果显示，用含辣椒素的食物喂养的小鼠，在感染病毒之后，肺部的病毒载量和免疫细胞浸润水平显著降低。更重要的是，辣椒素能有效预防体重下降，并显著提高小鼠的存活率。在清除背根神经节之后，辣椒素的这种效果就消失了。

总的来说，这项研究揭示了脾脏中痛觉神经元的三维结构，以及痛觉神经元与脾脏体液免疫之间的关系。由于脾脏是体液免疫的主要枢纽，这一发现对于通过靶向痛觉感受器调节体液免疫，进而防治病原物感染和自身免疫疾病有重要意义。尤其是研究还发现辣椒素可以直接增强宿主的免疫力，进一步提升了研究的转化价值。